С. Андонова, Е. Калевска, Цв. Димитрова, М. Петкова, В. Аргирова, Цв. Цветков, Д. Георгиева
Втора неврологична клиника с отделение за интензивно лечение, Университетска болница за активно лечение „Св. Марина“ – Варна

Цел: да се обобщи и анализира собствения петгодишен опит от прилагането на интравенозна тромболиза (ТЛ) с алтеплазе (Actilyse®) на болни с остър исхемичен мозъчен инсулт (ОИМИ).
Материал и методи: За периода от 2009–2013 г. в отделението за интензивно лечение на неврологичните заболявания (ОИЛНБ) на Втора неврологична клиника на УМБАЛ – Варна са проведени 166 (3.1%) тромболизи при болни с ОИМИ, от общо 5353 хоспитализирани пациенти с тази диагноза, определени по етиопатогенетичната класификация TOAST. Тежестта на неврологичния дефицит е оценявана по скалата NIHSS. Изследвани са лабораторни показатели, прилагана е двукратно нативна компютърна томография (КТ) на главния мозък (при хоспитализацията и на 24-тия час след ТЛ) и дуплекс-скениране на магистралните мозъчни артерии в първите 24 часа от началото на инцидента. Функционалният статус на пациентите е оценяван двукратно по модифицираната скала на Ранкин (mRS) – при дехоспитализацията и на третия месец от инцидента.
Резултати: Сред тромболизираните пациенти с ОИМИ най-висок относителен дял има тромботичният инсулт – 43.3% (72/166), следван от кардиоемболичният – 33.7% (56/166), криптогенният – 12.8% (20/166) и лакунарният – 10.8% (18/166) инсулт. Средното време от хоспитализацията до началото на ТЛ (door-to-needle time) е 75.2 min±28.3. Неврологичният дефицит при постъпването, оценяван по скалата NIHSS, варира от 7 до 21 точки, средно 13.3±6.9 точки, а при изписването стойностите му са в диапазона 1–19 точки, средно 6.12±5.1 точки. Функционален статус на преживелите ТЛ по скалата на Ранкин (0–2) е регистриран при 27.6% (37/134), а с mRS (3–5) са 73.8.% (99/134) от пациентите. На 90-я ден след инсулта болните без значим неврологичен дефицит с mRS (0–2) са 69.6% (85/122), а със значим неврологичен дефицит (mRS 3–5) – 27.9% (34/122) от преживелите инцидента. Симптоматични интрацеребрални хематоми, асоциирани с ТЛ, са наблюдавани при 11 (6,6%) болни. Починали по време на хоспитализацията са 19.7% (32/166) пациенти.
Обсъждане: Изследването показва релативно ниска честота на лечение с интравенознa ТЛ при ОИМИ и сходна честота на усложненията спрямо други международни проучвания.

Ключови думи: остър исхемичен инсулт, тромболиза.

Мозъчно-съдовите заболявания са глобален медицински и социален проблем поради високата болестност, смърност и инвалидност, които причиняват. По данни на Световната здравна организация годишно от мозъчен инсулт заболяват 15 млн. души по света, от които 5 млн. умират и 5 млн. остават трайно инвалидизирани. Исхемичният мозъчен инсулт (ИМИ) е четвъртата водеща причина за смърт в САЩ и втората – в Австралия след исхемичната болест на сърцето с приблизителна честота 60 000 случая годишно [5, 15]. Смъртността е по-висока в Централна и Източна Европа в сравнение със Северна, Южна и Западна Европа [20]. През последните 2 години водещи по смъртност в Европа от мозъчно-съдови заболявания са България, Румъния, Латвия и Македония.

Според Националния център по здравна информация през 2009 г. от мозъчен инсулт у нас са заболели 50 678 болни, от които 95.8% (48 551) са хоспитализитани. Преобладават случаите на остър исхемичен мозъчен инсулт (ОИМИ) – 85.6% (43 578) случая, като 51.2% от заболелите са жени [2, 23, 24].

Тромболиза (ТЛ) чрез използване на rt-PA е утвърдено диференцирано фармакотерапевтично лечение на ИМИ в острата му фаза. Редица мултицентрови международни проучвания потвърждават терапевтичната ефикасност и безопастност на медикамента Actilyse® в сравнение с плацебо при пациенти с ОИМИ [NINDS (1995г), ECASS I,II,III (1995, 1999, 2003), ATLANTIS] и сравнително ниския процент на симптоматични интракраниални кръвоизливи [6, 11, 16, 21]. Базирайки се на резултатите от тези проучвания по препоръка на ANA (Американска асоциация по сърдечни заболявания), ASO (Американска асоциация по инсулти) и ESO (Европейска асоциация по инсулти), през 2010 година времето за интравенозно приложение на тромболитика е удължено от 3 на 4,5 часа. В България първата ТЛ с rt-PA е проведена през 2005 година в град Пловдив [2, 23, 24].

Цел на настоящото проучване е да се обобщи и анализира собствения пет-годишен опит от прилагането на интравенозна ТЛ с алтеплазе (Actilyse®) при ОИМИ.

Контингент и методи

Първата интравенозна ТЛ в Университетската болница за активно лечение (УМБАЛ) „Св. Марина“ – Варна е проведена през април 2007 г. За периода 2007–2009 г. са хоспитализирани 2935 пациенти с ОИМИ и са проведени 20 интравенозни тромболизи (0.7%), които са анализирани в първо научно съобщение през 2010 г. [2]. Настоящото проучване обхваща 5-годишен период от 2009 до 2013 година, за който във Втора неврологична клиника с отделение за интензивно лечение на неврологичните заболявания (ОИЛНБ) са хоспитализирани 5353 пациенти с ОИМИ и рализирани 166 (15.9%) тромболизи (таблица 1).

Според етиопатогенетичната класификация TOAST болните, лекувани с ТЛ, се класифицират като: 43.3% (72/166) – тромботични, 33.7% – кардиоемболични (56/166), 12.8% (20/166) – криптогенни и 10.8% (18/166) – лакунарни. Техните рискови фактори са представени на таблица 2.

Водещи рискови фактори са артериалната хипертония, тютюнопушене, предсърдното мъждене и ИБС. Пациентите със съчетани два и три рискови фактори съставляват 71% от всички болни.

Тежестта на неврологичния дефицит е оценявана по скалата NIHSS. Изследвани са лабораторни показатели, прилагана е двукратно нативна компютърна томография (КТ) на главния мозък (при хоспитализацията и на 24-я час след ТЛ) и дуплекс-скениране на магистралните мозъчни артерии в първите 24 часа от началото на инцидента. Функционалният статус на пациентите е оценяван двукратно по модифицираната скала на Ранкин (mRS) – при дехоспитализацията и на третия месец от инцидента.

Резултати

Средното време (СВ) от началото на клиничните симптоми до хоспитализацията в спешно отделение, началото на интравнозното приложение на СПО Actilyse®, извършването на КТ и получаване на лабораторните резултати са отразени в таблица 3.

Средното време от постъпване на пациентите в СПО до започване на ТЛ (door-to-needle time) е 75.5±28.3 min. Средното време от началото на симптомите до започване на лечение е 151.4 min. Една от причините за удължаване на средното време от началото на симптомите до започване на лечението през последните 2 години е удължаването на времевия прозорец в протокола за ТЛ през 2012 г. от 3 на 4.5 часа от началото на ОИМИ.

Неврологичният дефицит е оценяван по NIHSS-скалата при постъпването и изписването на пациента, а функционалният статус на преживелите – по скалата на Ранкин (mRS) при дехоспитализацията и на 3-ия месец след нея. Резултатите са обобщени на таблица 4.

При постъпването неврологичният дефицит по скалата NIHSS e средно 13.3±6.9 точки. При изписването NIHSS за същия период е средно 6.12±5.1 т. Подобрение с повече от 10 точки имат 31 пациенти (23.1%) от всички изписани, а дефицит по-малък или равен на 4 точки по NIHSS – 62 пациенти (46,2 %). Установява се положителна корелация между времето от началото на ТЛ и точките по NIHSS (r=+0.53, р<0.01). Коефициентът на детерминация показва, че 63.2% от регистрираните подобрения са свързани с по-ранното време на постъпване.

При изписване mRS (0-2) е регистриран при 27.6% (37/134), а mRS (3-5) – при 73.8% (99/134) от преживелите болни. На 90-я ден след инсулта с mRS (0-2) и функционално независими или без значим неврологичен дефицит са 69.6% (85/122) болни, а със значим неврологичен дефицит – mRS (3-5) са 27.9% (34/122) от пациентите. Корелационните коефициенти между степента на функционалната независимост на пациентите и времето, за което те са проследени (при изписване и на 90-я ден), сочат наличието на значима отрицателна корелация между двете вариабилни, както за mRS (0-2), (r=-0.56, р<0.05), така и за mRS (3-5), (r=-0.43, р<0.05).

С нормален КТ на главен мозък при хоспитализацията са 31.3% от болните, а тези с ранни белези на остър ИМИ или вече оформена зона са 68.6% (таблица 5). Това би могло да се обясни с факта, че през последните години е увеличено времето от поява на симптомите до постъпване в СПО, и съответно – до извършване на КТ преди началото на ТЛ (таблица 3 и 5). Поради удължаване на терапевтичния прозорец от 3 на 4.5 часа, се наблюдава и увеличаване на пациентите с ранни белези на ОИМИ или с вече оформена исхемична зона, но не по-голяма от 1/3 от мозъчната хемисфера (r=+0.32; р<0.01). Контролният КТ на 24-я час след проведената тромболиза показва при 84.9% от пациентите оформена исхемична зона.

Сред болните с ТЛ за изследвания 5-годишен период симптоматични интрацеребрални хематоми са получили 11 пациенти (6,6%) от всички болни с ТЛ. Починали по време на хоспитализацията са 19.27% (32/166) пациенти, като интрацеребралният кръвоизлив е бил причина за смърт при 8 от тях. В останалите случаи причината е липса на реканализация, развитие на малигнен мозъчен оток и последващо церебрално вклиняване, мозъчносъдова патология и тежка коморбидност, довела до леталния изход.

Обсъждане

Настоящото проучване потвърждава добрия терапевтичен ефект на лечението с интравнозната тромболиза с rt-PA, приложена до 4.5 часа от началото на ОИМИ. Както показват други проучвания, тя подобрява ранния и късния функционален изход от инсулта, има добър профил на безопасност и ниско ниво на хеморагични усложнения [26].

Международни проучвания показват, че редица обективни фактори ограничават приложението на ТЛ при ОИМИ [7, 8] – сред тях краткият терапевтичен времеви прозорец и множеството допълнителни контраиндикации играят ключова роля [25]. Проучването на Eissa и съавт. [7] при 2165 пациенти показва, че поради контраиндикации са били изключени 13% от кандидатите за ТЛ, а според Barber и съавт. [4] – броят им достига до 31%. Независимо от ТЛ лечение обаче една трета от болните са останали функционално зависими или са починали [8], което определя ниския процент на ТЛ дори сред хоспитализирани болни в рамките на времевия терапевтичен прозорец [25] – процентът им варира от 1 до 10 в различните държави (в Австралия е около 3%, в САЩ – около 2%, в Австрия – 12.8%) [9]. В някои страни това лечение все още не се прилага — например в Грузия.

Нашите резултати показват, че от всички пациенти с остър ИМИ, хоспитализирани през периода 2009–2013 г. във Втора неврологична клиника на УМБАЛ „Св. Марина”, ТЛ с Actilyse® са получили само 3.1%. Пациентите, подходящи за лечение с Actilyse, не пристигат навреме в СПО на болницата. Тенденцията за слабо нарастване на интравенозната ТЛ през 2009–2013 г. се свързва със съвместните усилия на екипите на бърза медицинска помощ и създадения интердисциплинарен алгоритъм на поведение с 24-часова обезпеченост с лабораторни и невроизобразяващи изследвания.

Проучването SITS – VISTA при 30 000 пациенти установява, че лекуваните с ТЛ имат по-добри клинични резултати независимо от тяхната възраст [28]. Установява се, че благоприятният изход, оценяван със скалата на Ранкин на 3-я месец от лечението, е по-добър при по-ранно започване на ТЛ и по-лек неврологичен дефицит, оценяван с NIHSS скалата. Проучванията ECASS, NINDS, ATLANTIS и EPITHET показват, че няма полза от приложение на rt-PA след 270 min, тъй като рисковете могат да надвишат ползата [6, 11, 16, 21].

Нашите резултати показват, че в сравнение с 2009 година средното време от начало на симптомите до постъпване в СПО и започване на ТЛ нарастват, което е резултат от разширяване на терапевтичния прозорец за приложение на ТЛ до 4.5 часа. Въпреки удължаването на терапевтичния прозорец, процентът на интракраниални хеморагии не е нараснал — 6.6%. Такъв процент съобщават и повечето световни центрове, в които се провежда тромболиза. Това се отнася и за процента на смъртните случаи след лечението.

Средното време от начало на симптомите до започване на лечението е 151.4 мин. NIHSS при постъпване е средно 13.3 точки, а при изписване 5.9 точки, т.е. имаме намаление със средно 7.4 точки. Сравнение между резултатите в нашия център, с тези от други проучвания за ТЛ при болни с ОИМИ са показани на таблица 6.

В сравнение с международните проучвания, нашето изследване показва сходни резултати за средното време от начало на симптомите до започване на ТЛ, сходна тежест на инсулта, оценяван със скалата NIHSS и по-млада средна възраст на тромболизираните пациенти, която е възможна причина за по-ниската смъртност след нашия контингент. Честотата на симптоматичните интракраниални кръвоизливи сходна с цитираните в литературата данни.

Значението на раните КТ белези при ОИМИ са противоречиви по отношение на риска от интрацеребрални хеморагии [1, 27, 28]. При нашето проучване рани белези за исхемия са имали 68.6% от болните, което контрастира с релативно ниските проценти на смъртност и хеморагични компликации.

Европейската асоциация по инсулти (ESO) препоръчва непрекъснат контрол над рутинната употреба на тромболитично лечение при ОИМИ. Пример за това е регистърът International Stroke Thrombolysis Register (SITS), създаден за контрол на безопасността и ефикасността на рутинната терапевтична употреба на rt-PA при остър исхемичен инсулт. От 2011 г. Университетската болница за активно лечение "Света Марина" е регистрирана като център в регистъра SITS, в който към 2014 г. участват 1134 центъра. От края на 2013 г. са включени още пет центъра от България, които предстои да бъдат анализирани. Центърът във Варна е сред първите в Европа по брой на 3-месечно проследени пациенти след ОИМИ.

В заключение, изследването показва релативно ниска честота на лечение с интравенознa ТЛ при ОИМИ и сходна честота на усложненията спрямо други международни проучвания. Независимо от положителната тенденция за развитие на ТЛ в нашия център, необходими са комплексни усилия за обучение на населението, подобряване на работата и координиране на екипите, ангажирани с диагностиката и лечението на ОИМИ.

КНИГОПИС

1. Albers G, Bates V, Clark W, Bell R, Verro P, Hamilton S. Intravenous tissue-type plas- minogen activator for treatment of acute stroke: the Standard Treatment with Alte- plase to Reverse Stroke (STARS) study. J Am Med Assoc 283, 2000:1145–1150.
2. Andonova S, Kirov F, Мinchev D, Bachvarov Ch, Georgieva V, Bocheva D. Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Cerebral Stroke – a Pilot Study. Stroke with Thrombolysis in Bulgaria. Neurosonology and Cerebral Hemodynamics 6, 2010:15–19.
3. Bansal S, Kiranpal S, Sangha KS, Pooja Khatri P. Drug Treatment of Acute Ischemic Stroke. Am J Cardiovasc Drugs. 13, 2013:1–13.
4. Barber P, Zhang J, Demchuk A, Hill M, Buchan A. Why are stroke patients excluded from TPA therapy?: an analysis of patient eligibility. Neurology 56, 2001:1015–1020.
5. Ciccone A. Consent to thrombolysis in acute ischaemic stroke: from trial to practice. Lancet Neurology 2, 2003: 375–78.
6. Clark WM, Wissman S, Albers G. Intravenous rt-PA for acute ischemic stroke beyond 3-hours. (ATLANTIS). JAMA 282, 1999:2019–2016.
7. Eissa A, Krass I, Bajorek B. Optimizing the management of acute ischaemic stroke: a review of the utilization of intravenous recombinant tissue plasminogen activator (tPA). Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 37, 2012: 620–629.
8. Eissa A, Krass I, Bajorek B. Barriers to the utilization of thrombolysis for acute ischaemic stroke. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 23, 2012:211–221.
9. Ferrari J, Knoflach M, Kiechl S, Willeit J, Matošević B. For the Austrian Stroke Unit Registry Collaborators. Stroke Thrombolysis: Having More Time Translates Into Delayed Therapy. Stroke 41, 2010:2–5.
10. Frank B, Grotta JC, Alexandrov AV, Bluhmki E, Lyden P, Meretoja A, Mishra NK, Shuaib A, Wahlgren NG, Weimar C, Lees KR. Thrombolysis in Stroke Despite Contraindications or Warnings? Stroke 44, 2013: 727–733.
11. Hacke W. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (ECASSI). JAMA 274, 1995:1017–1025.
12. Kirmani J. F., Alkawi A, Panezai S et al. Advances in thrombolytics for treatment of acute ischemic stroke. Neurology 79, 2012:119–125.
13. Mishra N, Ahmed N, Andersen G. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ 40, 2013:134–156.
14. Molina C. Reperfusion Therapies for Acute Ischemic Stroke: Current Pharmacological and Mechanical Approaches. Stroke 42, 2011:16–19.
15. Mullen M, Pisapia J, Tilwa Sh. Systematic Review of Outcome After Ischemic Stroke Due to Anterior Circulation Occlusion Treated With Intravenous, Intra-Arterial, or Combined Intravenous + Intra-Arterial Trombolysis. Stroke 43, 2012:2350–2355.
16. NINDS Investigators – Donnan J, Davis S, Kaste M. Efficancy of tissue plasminogen activator for storke. N ENGL J Med 333, 1995:1581–1514.
17. Prazdnizkova V, Alasheev M, Shalagina A, Volkova I. Analysis of factors influencing the early efficiency of systemic thrombolytic therapy for ischemic stroke. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics 3, 2013: 32–35.
18. Ramaiah S, Yan B. Low-Dose Tissue Plasminogen Activator and Standard-Dose Tissue Plasminogen Activator in Acute Ischemic Stroke in Asian Populations: A Review Cerebrovasc Dis. 4, 2013:161–166.
19. Sandercock P, Lindley R, Wardlaw J. Update on the third international stroke trial (IST-3) of thrombolysis for acute ischaemic stroke and baseline features of the 3035 patients recruited. Biomed central 12, 2011:1–9.
20. Saposnik G, Gladstone D, Raptis R. Atrial Fibrillation in Ischemic Stroke: Predicting Response to Thrombolysis and Clinical Outcomes. Stroke 44, 2013:99–104.
21. Schellinger P, Hacke W, Fiebach J. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 hpurs after acute stroke. (ECASSIII). N Engl J Med 359, 2008:2839–2841.
22. Seet R, Rabinstein A. Symptomatic Intracranial Hemorrhage following Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke: A Critical Review of Case Definitions. Cerebrovasc Dis 34, 2012:106–114.
23. Titianova Е, Velcheva I, Stamenov B. Treatment of Acute Ischemic Stroke with Thrombolysis in Bulgaria. Neurosonology and Cerebral Hemodynamics 6, 2010:9–14.
24. Titianova Е, Velcheva I, Stamenov B. Treatment of Acute Ischemic Stroke with Thrombolysis problems and perspectives. Neurosonology and Cerebral Hemodynamics 5, 2009:122–123.
25. Uyttenboogaart М, Luijckx J. Intravenous thrombolysis for patients with ischaemic stroke on antiplatelet therapy: a blessing in disguise? European Journal of Neurology 17, 2010:177–178.
26. Willey J, Petersen N, Dhamoon M, Stillman J. Safety of thrombolysis in patients over the age of 80. Neurologist 18, 2012:99–101.
27. Hill M, Buchan A. Thrombolysis for acute ischemic stroke: results of the Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study (CASES). CMAJ 172, 2005:1307–1312.
28. Wahlgren N, Ahmed N, Da ´valos A. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 369, 2007:275–282.
29. Wahlgren N, Ahmed N, Eriksson N, Aichner F, Bluhmki E, Dávalos A, Erilä T, Ford G, Grond M, Hacke W, Hennerici M, Kaste M, Köhrmann M, Larrue W, Lees K, Machnig T, Roine R, Toni D, Vanhooren G. Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials: Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST). Stroke 39, 2008:3316–3322.